Un simple cóctel de medicamentos que convierte a las células vecinas de las neuronas dañadas en nuevas neuronas funcionales podría utilizarse potencialmente para tratar el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Alzheimer y las lesiones cerebrales. Un equipo de investigadores de Penn State identificó un conjunto de cuatro, o incluso tres, moléculas que podrían convertir las células gliales, que normalmente proporcionan soporte y aislamiento a las neuronas, en nuevas neuronas. Un artículo que describe el enfoque aparece en línea en la revista Stem Cell Reports el 7 de febrero de 2019.

«El mayor problema para la reparación cerebral es que las neuronas no se regeneran después del daño cerebral, porque no se dividen», señaló Gong Chen, profesor de biología y catedrático de ciencias biológicas de Verne M. Willaman en Penn State y líder del equipo de investigación. «Por el contrario, las células gliales, que se reúnen alrededor del tejido cerebral dañado, pueden proliferar después de una lesión cerebral. Creo que convertir las células gliales vecinas de las neuronas muertas en nuevas neuronas es la mejor manera de restaurar las funciones neuronales perdidas».

El equipo de Chen publicó previamente una investigación que describía una secuencia de nueve moléculas pequeñas que podían convertir directamente las células gliales humanas en neuronas, pero el gran número de moléculas y la secuencia específica requerida para reprogramar las células gliales complicó la transición a un tratamiento clínico. En el estudio actual, el equipo probó varios números y combinaciones de moléculas para identificar un enfoque simplificado para la reprogramación de astrocitos, un tipo de células gliales, en neuronas.

«Identificamos la fórmula química más eficiente entre los cientos de combinaciones de medicamentos que probamos», dijo Jiu-Chao Yin, estudiante de posgrado en biología de Pen State, quien identificó la combinación ideal de moléculas pequeñas. «Usando cuatro moléculas que modulan cuatro vías críticas de señalización en los astrocitos humanos, podemos convertir eficientemente los astrocitos humanos — hasta un 70 por ciento — en neuronas funcionales.»

Las neuronas químicamente convertidas resultantes pueden sobrevivir más de siete meses en un plato de cultivo en el laboratorio. Forman redes neuronales robustas y se envían señales químicas y eléctricas entre sí, como lo hacen las neuronas normales dentro del cerebro.

El uso de tres de las moléculas pequeñas en lugar de cuatro también resulta en la conversión de astrocitos en neuronas, pero la tasa de conversión disminuye en un 20 por ciento. El equipo también intentó usar sólo una de las moléculas, pero este enfoque no indujo la conversión.

Chen y su equipo habían desarrollado previamente una tecnología de terapia génica para convertir astrocitos en neuronas funcionales, pero debido al excesivo costo de la terapia génica, que puede costar a un paciente medio millón de dólares o más, el equipo ha estado buscando enfoques más económicos para convertir células gliales en neuronas. El sistema de administración de las terapias génicas también es más complejo, ya que requiere la inyección de partículas virales en el cuerpo humano, mientras que las pequeñas moléculas del nuevo método pueden sintetizarse químicamente y envasarse en una pastilla.

«La ventaja más significativa del nuevo enfoque es que una píldora que contiene moléculas pequeñas podría ser distribuida ampliamente en el mundo, llegando incluso a zonas rurales sin sistemas hospitalarios avanzados», dijo Chen. «Mi sueño final es desarrollar un sistema simple de administración de medicamentos, como una píldora, que pueda ayudar a los pacientes de Alzheimer de todo el mundo a regenerar nuevas neuronas y restaurar sus capacidades perdidas de aprendizaje y memoria».

Los investigadores reconocen que muchos problemas técnicos aún necesitan ser resueltos antes de que se pueda crear un medicamento que use moléculas pequeñas, incluyendo los detalles específicos del empaque y la administración del medicamento. También planean investigar los efectos secundarios potenciales de este enfoque en estudios futuros para desarrollar las píldoras más seguras. No obstante, el equipo de investigación confía en que esta combinación de moléculas tiene implicaciones prometedoras para futuras terapias farmacológicas para tratar a individuos con trastornos neurológicos.

«Nuestros años de esfuerzo para descubrir esta fórmula simplificada nos llevan un paso más cerca de alcanzar nuestro sueño», dijo Chen.

Además de Chen y Yin, otros coautores contribuyeron a este trabajo son Lei Zhang, Ning-Xin Ma, Yue Wang, Grace Lee, Xiao-Yi Hou, Zhuo-Fan Lei, Feng-Yu Zhang, Feng-Ping Dong y Gang-Yi Wu de Penn State. Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (AG045656), la Asociación de Alzheimer (ZEN-15-321972), y el Charles H. «Skip» Smith Endowment Fund de Penn State.