La gran mayoría de las personas que desarrollan la rara enfermedad neurológica esclerosis lateral amiotrófica tienen una característica en común: acumulación tóxica de proteína TDP-43 defectuosa en las células nerviosas afectadas.

La evidencia postmortem sugiere que el 97 por ciento de las personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) tienen estos depósitos de proteínas tóxicas.

También hay evidencia de que el TDP-43 defectuoso ocurre en el 45 por ciento de la demencia frontotemporal, el 60 por ciento de la enfermedad de Alzheimer y el 80 por ciento de los casos de encefalopatía traumática crónica.

Ahora, los científicos de la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania han desarrollado un enfoque que podría prevenir la formación de depósitos tóxicos de TDP-43.

Ellos recrearon condiciones que llevarían a una acumulación de TDP-43 seguida de muerte celular en células nerviosas humanas cultivadas.

En este punto, se dieron cuenta de que los depósitos sólo se formaban cuando faltaban ciertas moléculas que se dirigían al TDP-43, es decir, a los socios que se unen al ARN de la proteína. Sin embargo, la adición de una molécula que podría imitar la acción de los socios de unión de ARN perdidos, evitó que se formaran depósitos de TDP-43 en las células.

El estudio, que ahora aparece en la revista Neuron, es único porque se centra en las proteínas más que en los genes.

“En cambio”, explica el autor principal del estudio Christopher J. Donnelly, Ph.D., quien es profesor asistente de neurobiología, “de apuntar al gen que causa la enfermedad en un subgrupo de pacientes, estamos apuntando a las proteínas que se aglutinan en casi todos ellos”.

“Eso nunca se ha hecho antes”, añade.

La ELA se encuentra en un’espectro neurodegenerativo’.
La esclerosis lateral amiotrófica, una afección progresiva, causa la muerte de las células nerviosas o neuronas que controlan el movimiento voluntario. Las células nerviosas que mueren incluyen aquellas que permiten a las personas hablar, caminar y masticar.

De acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), debido a que los registros son incompletos, no está claro cuántas personas en los Estados Unidos tienen ELA.

Sin embargo, donde existen informes, sugieren que “casi 16.000 personas” tenían ELA en Estados Unidos en 2014, y cerca de 5.000 personas al año se enteran de que tienen la enfermedad.

Actualmente no existe cura para la ELA y no existen tratamientos efectivos que retrasen, detengan o reviertan el progreso de la afección. La esclerosis lateral amiotrófica puede desarrollarse a cualquier edad, pero con mayor frecuencia se desarrolla en personas de 55 a 75 años de edad, y los hombres son ligeramente más propensos a desarrollarla que las mujeres.

La mayoría de las personas viven de 2 a 5 años después de la aparición de los síntomas, aunque hay casos en los que las personas sobreviven más tiempo. El renombrado físico y cosmólogo Stephen Hawking, por ejemplo, murió 55 años después de enterarse de que había desarrollado ELA en 1963.

En sus antecedentes del estudio, el Dr. Donnelly y sus colegas notan que debido a una “superposición ignorante de características clínicas, genéticas y neuropatológicas”, los científicos han propuesto que la ELA y la demencia frontotemporal se encuentran en diferentes puntos del mismo “espectro de enfermedades neurodegenerativas”.

Un nuevo enfoque investiga las proteínas
Decidieron investigar las proteínas en lugar de los genes porque, como explica el Dr. Donnelly, “la gran mayoría de los pacientes con trastornos neurodegenerativos no tienen mutaciones específicas”. Había llegado el momento de investigar el TDP-43 porque, gracias a la nueva tecnología, era posible observar las interacciones de la proteína dentro de las células. Esto no era posible antes.

El equipo utilizó la optogenética, que es una nueva tecnología en la que los científicos pueden usar rayos de luz para empujar las moléculas dentro de las células hacia ciertas interacciones.

Crearon condiciones de enfermedad similares a la ELA en un plato y luego observaron lo que sucedió cuando empujaron las proteínas TDP-43 una hacia la otra.

Los científicos observaron cómo las células nerviosas humanas morían después de que las proteínas TDP-43 se aglutinaron dentro de ellas.

Una investigación posterior reveló que las proteínas sólo formaban depósitos tóxicos en ausencia de sus socios de unión de ARN.

Parece que los socios de unión de ARN protegen las células nerviosas uniéndose a las proteínas TDP-43 e impidiendo que se aglutinen.

oligonucleótidos de cebo adheridos a las proteínas
Inspirados por lo que vieron, los investigadores desarrollaron una molécula de oligonucleótido que se dirige específicamente al TDP-43 y se adhiere a él como un compañero de unión de ARN.

El enfoque funcionó: El equipo vio cómo las proteínas no formaban depósitos en presencia de oligonucleótidos introducidos, y que las células seguían viviendo. El Dr. Donnelly dice que apodaron a las moléculas “oligonucleótidos de cebo”.

Él y su equipo creen que enfoques similares usando moléculas de “enfermedad en un plato” y “cebo” podrían funcionar en otros trastornos neurodegenerativos que involucran proteínas defectuosas.

Estos incluyen la enfermedad de Alzheimer, en la cual se acumulan ovillos de proteína tau dentro de las células, y en la enfermedad de Parkinson, en la cual las células se obstruyen con depósitos de proteína a-sinucleína.

Sin embargo, aún queda mucho trabajo por hacer para traducir los prometedores resultados del laboratorio en un tratamiento que funcione en humanos.

“Si estás pescando, estás tratando de usar carnada para atrapar a los peces. En nuestro caso, dejamos el cebo allí para que la proteína extra evite que se aglutine”.