Las personas con artritis reumatoide tienen un mecanismo defectuoso en su sistema inmunológico. La reparación podría detener la inflamación y el daño tisular que la enfermedad inflige en el tejido sinovial que recubre y protege las articulaciones.

Estas fueron las conclusiones a las que llegaron los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en California después de demostrar cómo un compuesto experimental fue capaz de reparar el mecanismo defectuoso en un modelo de ratón de artritis reumatoide (AR).

Un estudio que ahora aparece en la revista Nature Immunology reporta cómo los investigadores identificaron la falla en las células T auxiliares del sistema inmunológico y cómo cambia su comportamiento.

La profesora Cornelia M. Weyand, que es jefa de inmunología y reumatología, es la autora principal del estudio.

Ella y sus colegas explican que una vez que las células T ayudantes defectuosas entran en el tejido sinovial, invocan a las células inmunitarias agresivas y desencadenan la inflamación y destrucción de las células sinoviales normales.

Hicieron pruebas en ratones con injertos de tejido sinovial humano que se habían inflamado después de inyecciones de células T auxiliares de humanos con AR.

El compuesto experimental apagó el mecanismo defectuoso en las células T de ayuda humana y redujo sus efectos inflamatorios en los ratones.

El equipo espera comenzar pronto los ensayos clínicos en humanos del compuesto o uno de sus derivados.

Artritis reumatoide y el sistema inmunológico
La AR es una enfermedad que causa hinchazón, rigidez y dolor en las articulaciones. Otros síntomas incluyen náuseas, cansancio y fiebres ocasionales.

La enfermedad afecta aproximadamente a 1 de cada 100 personas. Aunque puede atacar a cualquier edad, es más común en las personas mayores. Además, las mujeres son más propensas a desarrollarla que los hombres.

Los expertos no están exactamente seguros de qué causa la AR. Sin embargo, han llegado a la conclusión de que se trata de una enfermedad autoinmune, por la que el sistema inmunitario ataca a los tejidos sanos de la misma manera que ataca a las bacterias y virus de la enfermedad.

En la AR, el sistema inmunitario ataca repetidamente la sinovia, que es el revestimiento blando de las articulaciones que evita que los huesos se rocen entre sí.

La destrucción de la sinovia también ocurre en la osteoartritis. Sin embargo, en este caso, el daño se debe al desgaste que acompaña al envejecimiento.

La inflamación que se produce en la AR también puede dañar otras partes del cuerpo. Por ejemplo, puede duplicar el riesgo de enfermedad cardíaca.

El profesor Weyand señala que, aunque los medicamentos existentes pueden aliviar los síntomas de la AR, no rectifican las células inmunitarias errantes.

Ella y sus colegas aprendieron que las células T ayudantes defectuosas desvían sus recursos celulares internos de la producción de energía a la producción de «un ejército de descendientes inflamatorios».

«Este ejército celular», explica el profesor Weyand, «sale de los ganglios linfáticos, se dirige a los tejidos sinoviales, se instala allí y provoca el daño inflamatorio que caracteriza a la artritis reumatoide».

Las células defectuosas desvían el uso de la glucosa
El estudio reciente se basa en un trabajo anterior en el que el equipo observó ciertas diferencias en las células T ayudantes de personas sanas y de aquellas con AR.

Por ejemplo, notaron que en la AR, las células T colaboradoras tienen niveles bajos de ATP, que es una molécula que todos los procesos celulares utilizan como unidades de energía.

Sin embargo, a pesar de tener niveles bajos de ATP, las células aberrantes envían glucosa para ayudar a producir nuevos materiales celulares en lugar de producir más ATP. La fabricación de nuevos materiales celulares sólo causa más daño.

En las personas sanas, las células T ayudantes no se comportan así. Esto se debe a que cuando detectan niveles bajos de ATP, desvían la glucosa hacia la producción de más ATP.

El mecanismo que ayuda a las células T a detectar el bajo contenido de ATP depende de una molécula llamada AMPK, que monitorea la proporción de ATP y dos de los principales productos en los que se descompone.

Cuando la proporción de ATP a estos productos de descomposición cae por debajo de un cierto nivel, AMPK activa un interruptor que desvía la glucosa de la fabricación de materiales de celdas a la fabricación de combustible de ATP.

«Cuando su casa está fría», explica el profesor Weyand, «necesita tirar sus troncos en su chimenea, no usarlos para construir una nueva casa en su patio trasero».

Razón por la que no se supervisa el ATP
En el estudio reciente, la profesora Weyand y su equipo descubrieron la razón por la que la AMPK no controla correctamente la ATP en las células T ayudantes de las personas que tienen AR.

Identificaron el mecanismo que activa la AMPK. El mecanismo, que tiene que tener lugar en la superficie de los lisosomas, implica un pequeño grupo de sustancias químicas que se adhieren a la AMPK.

Los lisosomas son pequeños sacos dentro de las células que desempeñan varias funciones diferentes. En un papel, actúan como recicladores de desechos celulares. También pueden llevar a cabo varias otras tareas debido a una gama de receptores, enzimas, canales y otras proteínas que exhiben en sus membranas externas.

Una de las funciones del lisosoma es permitir que la AMPK se inserte en un gran complejo proteico en su superficie. Desde allí, la AMPK puede desviar la glucosa de vuelta a la fabricación de ATP en las células T auxiliares que han caído por debajo del umbral de ATP.

Para el nuevo estudio, la profesora Weyand y su equipo compararon células T ayudantes de 155 personas con AR y el mismo número de personas sanas. También los compararon con células de individuos con otros tipos de enfermedades autoinmunes.

Encontraron que las células T auxiliares de las personas con AR, las que gozan de buena salud y las que tienen otras enfermedades autoinmunes tenían la misma cantidad de AMPK.

Sin embargo, la diferencia fue que las moléculas AMPK en las células T auxiliares de la artritis reumatoide permanecieron inactivas y no aparecieron en las superficies de los lisosomas.

Además, las moléculas AMPK de las muestras con AR carecían de una característica distintiva que estaba presente en las de las muestras sanas y otras autoinmunes. Carecían de moléculas de ácido mirístico en su parte trasera.

Reparación del mecanismo
Los investigadores encontraron que las células T ayudantes de la artritis reumatoide también contenían niveles mucho más bajos de la enzima NMT1. Esta enzima ayuda a fijar el ácido mirístico en los extremos posteriores de las proteínas.

En investigaciones posteriores, el equipo encontró que las «colas» de ácido mirístico ayudan a fijar AMPK a la superficie de los lisosomas.

Cuando los investigadores aumentaron los niveles de NMT1 en las células T ayudantes reumatoides, encontraron que las células segregaban menos moléculas inflamatorias.

Finalmente, el equipo descubrió que el compuesto experimental A769662 puede activar AMPK incluso cuando no está fijado a una superficie lisosómica.

El compuesto «revirtió» la producción inflamatoria de las células T ayudantes de la artritis reumatoide en el modelo de ratón. También redujo la tendencia de las células T auxiliares a «infiltrarse y dañar el tejido sinovial humano en los ratones».

«Sabemos cómo estas células inmunológicas alimentan su mal comportamiento. Y ahora hemos demostrado que podemos revertir este comportamiento y hacer que estas células se comporten como deberían».